声明：

本文翻译自《Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer》（恶性：糟糕的政策和劣质的证据如何伤害癌症患者）一书的第五章。作者维尼·普拉萨德（Vinayak K. Prasad），美国血液肿瘤学家、流行病学家、加州大学旧金山分校教授。普拉萨德以对医学研究，特别是肿瘤学和健康政策领域的批判性分析而闻名。

肿瘤医学的进步，在一定程度上得益于肿瘤药物的发展，本文的主旨并非在于否定或批判肿瘤药物的价值，而是在于“作为建议，教导读者如何跟进研究进展，以及如何正确分析临床试验报告”（Talha K Burki, 《柳叶刀 血液学》）。

译者：东坡雪堂，日本临床肿瘤学会会员，日本22世纪尖端医疗信息机构会员，健康管理师。

正文 

歪曲肿瘤医学的夸张、偏见和失控的狂热

在谷歌上搜索“HYPE”一词，你会得到这样的解释：“夸张的宣传或广告”。

在肿瘤药物领域，我们常常被这种“夸张的宣传”所淹没。几乎每一种新药都会被描绘成奇迹、突破、改变游戏规则的药物，甚至被认为是治愈的良药。无论这些药物的实际疗效如何，或是它们对多少人真正有效，记者、投资者以及医生似乎都在暗中较劲，试图在新疗法面世时用尽所有溢美之词。以帕博西尼（palbociclib）为例，这款药物与内分泌治疗药物联合使用，用于治疗转移性乳腺癌，并因其延长无进展生存期（PFS）的效果而获得批准。美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准帕博西尼是在2015年2月。截止到本书写作时，尚无任何试验数据显示帕博西尼在改善总生存期（OS）方面取得了成功。实际上，帕博西尼与贝伐单抗（Bevacizumab）类似，后者是一种通过改善代理终点（通常指PFS）获得上市许可的药物，但其代价是毒性和每月达12000美元的高昂费用。

译者注：

代理终点是临床试验中常用术语，是指取代总生存期或治愈率、用以间接衡量治疗效果的替代指标。代理终点有助于加快药物上市的进程，为药企在药物开发和审批过程中提供了便利。但是代理终点也存在风险，因为它们可能不能完全反映最终临床结局，导致药物的实际效益可能被高估。

无进展生存期是最常用的代理终点之一，用来衡量患者从开始治疗到疾病进展或死亡之间的时间间隔。然而，无进展生存期的延长并不意味着患者的总体生存期延长，或生活质量会改善。

尽管如此，许多媒体仍然不断以“游戏规则改变者”来赞美帕博西尼：“帕博西尼：乳腺癌患者的希望——‘游戏规则改变者’的新治疗延缓了几个月的艰难化疗”、“‘游戏规则改变者’帕博西尼延缓了乳腺癌的进展”、“‘游戏规则改变者’帕博西尼在新西兰获批上市，但仅限于能够支付的女性。尽管美国FDA已经快速批准了该药，患者和慈善机构希望帕博西尼能够获得公共资助”。

“游戏规则改变者”一词富有深意，但同时也带有主观性。我认为，游戏规则改变者应该是指那些能显著改善患者预后的药物。伊马替尼就是一个真正的游戏规则改变者。我们期待找到像伊马替尼一样有效的药物。

译者注：

伊马替尼（Imatinib）是一种靶向药物，最早于2001年获得美国FDA批准，用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤。伊马替尼的“游戏规则改变者”地位主要体现在以下几个方面：

①伊马替尼为靶向治疗的兴起奠定了基础，开启了肿瘤治疗的新纪元；

②伊马替尼出现前，慢性髓性白血病的治疗选择有限，患者预后较差。伊马替尼的上市改变了这一现状，使得许多患者能够长期无病生存；

③伊马替尼的成功使得靶向治疗成为癌症治疗的重要组成部分，改变了传统的以化疗和放疗为主的治疗模式。

但实际上，有人降低了“游戏规则改变者”的标准，试图将任何新药物都称为“游戏规则改变者”。我认为，要成为“游戏规则改变者”，一款药物必须具备几个明确的条件，但许多被夸大宣传的药物显然并不符合这些标准。

那么，真正的“游戏规则改变者”应该是什么样的呢？

缓解率（客观缓解率）是一个替代终点，但已经明确的是，缓解率并不能保证患者的获益。如果一种药物的缓解率很低，那么它几乎不可能显著延长患者的生存期。大多数癌症治疗药物的缓解率都低于50%。对于缓解率未超过50%的药物，甚至不应将其与‘游戏规则改变者’相提并论。若一种药物导致超过一半的患者肿瘤无法缩小，那么无论如何，这种药物都不可能成为“游戏规则改变者”。

译者注：

缓解率（RR）是指在接受某种药物治疗后，患者的肿瘤大小明显缩小或疾病症状显著改善的比例。具体来说，通常分为以下两种情况：
①完全缓解率（CRR）：指在治疗后，所有可测量的肿瘤完全消失，且无新病灶出现的患者比例。
②部分缓解率（PRR）：指在治疗后，肿瘤缩小到原始大小的一定比例（通常为至少30%），但未完全消失，且无新病灶出现的患者比例。
总的来说，缓解率（RR）通常包括完全缓解率和部分缓解率的总和，用来衡量药物在临床试验或治疗过程中对特定疾病（如癌症）的疗效。高缓解率通常意味着药物在缩小肿瘤或改善症状方面具有较好的疗效。

在满足了这个标准（译者注：缓解率超过50%）之后，接下来需要确认药物的缓解持续时间是否足够长。最后，也是最重要的，这种药物必须能够改变患者的生死结局。理想情况下，这种药物应该使大多数患者的寿命恢复到患病前的水平。伊马替尼就是这样的一种药物。

有一个识别“游戏规则改变者”的标准：游戏规则改变者是指医生在自己患病时愿意放心使用的药物。HIV药物符合这一标准，伊马替尼也是，而帕博西尼或贝伐单抗则不符合。

游戏规则改变者、奇迹、治愈、全垒打

我经常听到的不仅仅是“游戏规则改变者”这一词汇。诸如“革命”、“奇迹”、“突破”、“前所未有”和“治愈”等词语也频繁出现于各种媒体中。虽然“前所未有”本身是一个意义明确的词汇，我们可以通过客观数据来检验其准确性。“治愈”也是一个非常具体的术语，我们正在认真研究其实际含义。然而，“奇迹”和“突破”这些用词则极为主观，其意义往往取决于接受者的个人感受。但即使如此，使用这些词汇也应当基于合理的标准。

2015年，我参加了在芝加哥召开的癌症研究年会。像大多数会议一样，这次会议上充斥着夸张的用语。我听到了各种夸张词汇，包括“动摇基础”、“重大喜讯”、“有救了”、“惊叹”、“全垒打”等。我和合作者决定认真研究这些夸张的词汇。我们列出了十个夸张词汇，并在news.google.com上搜索，找出这些词汇用于描述癌症治疗药物的例子。我们从66个不同的新闻媒体中收集了这些夸张词汇的用例。在94篇文章中，这些夸张词汇共出现了97次，涉及36种特定药物。

我们的研究目的简单明了：谁在使用这些夸张的词汇，这些词汇所称赞的药物是什么？

我们的研究结果于2015年发表在《JAMA肿瘤学》上。结果显示，被夸张报道的药物中有一半未获FDA批准。更令人担忧的是，其中14%从未在人体中使用过，这些药物仅在小鼠或培养皿中的癌细胞上试验过。任何癌症研究者都知道，在小鼠或试管中有效的药物在人类中成功的概率非常低，类似于中彩票。在大众媒体中夸大这些药物的效果是极其不负责任的。

谁在使用夸张的词语？

媒体记者和新闻撰稿人是使用这些夸张词语的主力，占30%。紧随其后的是医生（21%）、企业研究人员（9%）、患者（8%）以及学术会议发言人（1%）。被夸张赞美的药物中，88%是类似于纳武单抗（Nivolumab）或派姆单抗（Pembrolizumab）这样的免疫治疗药物。

有5%的夸张词语用于癌症疫苗。正如第三章所述，癌症治疗疫苗在所有癌症治疗方法中失败率最高。FDA批准的癌症治疗疫苗仅有一种，并且这一例还存在争议。

前所未有的结果？

对于有明确意义的词语，如“前所未有”，我们该如何理解？

根据Lexico.com的定义，“前所未有”指的是“从未存在或从未被知晓的”。为简化讨论，我们将“前所未有”定义为在特定癌症治疗中优于所有以往药物的药物。每年，在全国会议上，我都会听到研究人员用这个词来描述新药。2016年，我和同事决定检验这个词的准确性：那些被称为“前所未有”的药物，是否真的优于之前的药物？

我们使用Google News和Medscape（面向医生的网站）来确定那些被宣称具有前所未有益处的癌症药物，并找出这些药物在总体生存率或无进展生存率方面的风险比。简单来说，风险比是指药物与安慰剂在时间上的差异。比如，风险比为0.8，则意味着在使用药物期间，发生不良事件（死亡、进展或两者）的风险是对照组的80%，也就是低20%。

在向患者解释癌症医学时，风险比的实际意义不大，因为它无法告诉人们任何实际的预期情况。然而，风险比在我们判断一种药物是否真正“前所未有”时是有帮助的。通过一个风险比的数值，我们可以将新药与所有以前的药物及其研究进行比较，这样可以了解新药相对于以往标准治疗的相对优势。这正是我们想要确认的。

我们找到了96个使用了“前所未有”一词的药物案例。分析结果显示，使用这一词汇的主要是研究人员（45%），其次是记者（36%）、制药公司总裁（12%），还有1例是临床医生。在这96个药物中，52%已经被FDA批准用于特定癌症的治疗，4%仅进行过动物试验或体外实验（你可以猜到我对此的看法）。在这些药物中，有26种药物提供了全生存率或无进展生存率的随机对照试验数据。令人意外的是，有23%的药物在风险比（HR）上逊色于早期试验的药物。换句话说，这些药物并非“前所未有”，实际上之前已经存在更好的药物。

总结来说，当“前所未有”这个词被使用时，只有40%的情况下，该药物在随机化试验中显示出比之前所有药物更好的结果。我们在论文的结论中写道：“在大众新闻中使用‘前所未有’这个词的例子往往是不准确的，常常夸大了科学文献中结果的实际意义。”

科学文献中“治愈”一词的用例

使用华丽词汇的不当现象不仅存在于大众媒体报道中，也充斥在生物医学论文中。在这里提到的生物医学论文是指那些在科学期刊上发表的论文，这些论文既塑造了学术界的现状，也成为研究者成就的衡量标准（不论这种衡量是否准确）。

2014年，我对生物医学论文中作者如何使用“治愈”一词进行了实证分析。通过Web of Science搜索了2012年发表的所有肿瘤学论文，并筛选出标题中包含“治愈”一词的论文。我发现，有29篇论文的标题使用了“治愈”（“治愈”一种或两种癌症）一词。需要强调的是，这些不是面向大众的媒体新闻，而是发表在生物医学期刊上的学术论文，对研究者的职业生涯有重要影响。

我的问题是：有多少论文正确使用了“治愈”一词？要解答这个问题，首先需要明确“治愈”的定义是什么。

1963年，Eysenck和Russell提出了一个在我看来至今仍然完好的定义：“治愈”指的是患者在治疗结束后，与同年龄、同性别、从未患过同样疾病的人相比，拥有相同的机会过上同样长的充实生活。换句话说，治愈意味着生命维持功能恢复到与健康人相同的水平。这个定义准确地把握了“治愈”一词的真正含义。治愈意味着经过一系列既定治疗后，健康状态恢复到正常水平。如果生活质量没有恢复到患病前的水平，就不能算作治愈。

从这个定义出发，癌症治疗的问题一目了然。癌症治疗常伴有副作用，即毒性，这可能会牺牲患者充实生活的机会。通过癌症治疗，眼前的问题可能得到解决，但相较于未患癌症时，预期寿命也可能出现缩短，这显然不符合Eysenck和Russell定义的治愈标准。

我调查了29篇标题中使用了“治愈”一词的论文，结果发现只有10篇符合Eysenck和Russell对治愈的定义，占约三分之一。我还调查了在癌症医学中（截至2014年我进行研究时）被认为不可治愈的情况中，“治愈”一词的使用情况。结果显示，有48%的用例使用“治愈”一词来描述不可治愈的情况。

这让我想起了亚历山大·波普（译者注：英国诗人）的话：“希望是人类心中永不枯竭的泉源。人类并不幸福，但总是对未来寄予幸福的期望。”

波普的这句话，按我理解（尽管我对此领域并不专业），意味着人类的期望是无限的。在癌症治疗中，我们也许永远无法实现完全的幸福，但总是期望下次会有所突破。